• Lees die artikel hier onder of klik hier vir die stuk soos geplaas.

Ons gene kan ons meer vatbaar vir TB maak

Marlo Möller & Craig Kinnear*

Tuberkulose (TB), wat deur die Wêreldgesondheidsorganisasie (WHO) as 'n epidemie geklassifiseer is, is 'n vernietigende aansteeklike siekte wat steeds een van die vernaamste tien oorsake van sterftes in die wêreld is. Hoewel menslike bevolkings al vir millennia onder TB gebuk gaan, het Robert Kock eers op 24 Maart 1882 bewyse voorgelê om die bakterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb), wat deur die lug versprei word, as die oorsaaklike agent te identifiseer. In die daaropvolgende dekade is die tuberkulienveltoets, die Bacillus Calmette Guérin (BCG)-entstof en 'n aantal medikasies teen tuberkulose ontwikkel wat almal die belofte ingehou het om die siekte uit te roei.

Terwyl ons nog 'n Wêreldtuberkulosedag (24 Maart) herdenk, bly TB ongelukkig steeds 'n wêreldwye openbare gesondheidsprobleem, met 'n geskatte 25% van die wêreldbevolking wat met Mtb besmet is. Net in 2018 alleen het 'n geskatte 10,8 miljoen mense siek geword van TB, en van hulle het ongeveer 1,4 miljoen gesterf. Die meeste mense wat met Mtb besmet word, sal nie noodwendig onmiddellik siek word nie. Infeksie en die ontwikkeling van TB as siekte is waarskynlik eerder veelfasige prosesse waarby omgewings- en menslike faktore 'n groot bydrae lewer. Ons weet van verskeie bewyse wat toon dat mense se genetiese samestelling 'n uiters belangrike rol in hul vatbaarheid vir TB speel.

'n Klassieke epidemiologiese navorsingstudie oor die voortydse dood van aangenome kinders in Denemarke dui byvoorbeeld daarop dat die genetiese bydrae tot aansteeklike siektes oor die algemeen groter is die van kanker of hartsiektes. 'n Skaars genetiese sindroom bekend as Mendeliese vatbaarheid vir mikobakteriële siektes (MSMD) het gehelp om verskeie gene te identifiseer wat mense vatbaar vir TB maak. Mense wat met die sindroom gebore word, is baie vatbaar vir Mtb, omgewingsmikobakterieë (wat nie gewoonlik siektes by mense veroorsaak nie), die BCG-entstof en bakterieë wat voedselvergiftiging (Salmonella) veroorsaak. Genetiese navorsing het mutasies geïdentifiseer in die gene wat vir proteïene (interferon-gamma, interleukin 12 en interleukin 23) kodeer wat deur immuunselle afgeskei word en wat 'n baie belangrike rol in weerstand teen infeksies speel. Dit is nou 'n welbestudeerde roete in TB-vatbaarheid. Wat wel 'n groot uitdaging blyk te wees, is om die gene en spesifieke veranderinge in hierdie gene (genetiese veranderlikes) te identifiseer wat tot die algemene bevolking se vatbaarheid vir TB bydra.

Die afgelope drie dekades is verskeie genetiese assosiasie-studies van TB-vatbaarheid al gedoen om die bydraende gene en genetiese veranderlikes in die algemene bevolking bloot te lê. In hierdie studies word die frekwensie van genetiese veranderlikes in mense met die siekte met dié van mense sonder die siekte vergelyk. Ongelukkig het hierdie studies sover nie vreeslike uitslae gelewer nie, en hoewel ondersoeke sekere gene en genetiese veranderlikes met TB-vatbaarheid verbind het, was dit sover moeilik om hierdie bevindinge in onafhanklike studies te repliseer. Daar kan verskeie redes hiervoor wees.

Een rede is die manier waarop siek mense of mense wat nie geraak is nie, deur aanvanklike studies gedefinieer is. Aangesien daar verskeie stadia in TB-besmetting en die siekte self is, is hierdie definisies uiters belangrik wanneer genetiese studies ontwerp word. Van hierdie studies het byvoorbeeld mense wat met Mtb besmet is, maar nie siek is nie, saam met mense wat nog nooit aan die bakterium blootgestel is nie, gegroepeer. Hierdie mense wat nie blootgestel was nie, kon wel draers van die vatbaarheidsvariante wat die siekte veroorsaak, gewees het, maar omdat hulle nooit blootgestel is nie, het hulle nie die geleentheid gekry om besmet te word nie. Daarom is duidelike definisies van gesonde, besmette en siekte-kategorieë nou 'n prioriteit vir studies oor genetiese assosiasie.

Daar is byvoorbeeld onlangs sterk gefokus op mense wat ondanks die feit dat hulle baie aan die bakterium blootgestel is, op die oog af nie besmet is soos deur huidige toetse vir Mtb-besmetting gedefinieer word nie. Hierdie toetse maak op die deel van ons immuunstelsel wat vorige besmettings herken, staat. Die een word as 'n inspuiting van tuberkulien ('n proteïen wat uit Mtb onttrek is) in die vel van die onderarm toegedien en die reaksie word na twee of drie dae gemeet. Die ander een is 'n nuwer toets waar bloed met Mtb-proteïene gestimuleer word en die hoeveelheid interferon-gamma wat vrygestel word, word geneet. Hoe ons hierdie “weerstandbieders" definieer, mag weer eens ingewikkeld wees: Sommige van hierdie individue mag dalk glad nie besmet word nie, terwyl ander besmet word, maar daarin slaag om van die bakteria ontslae te raak voor die aanpassende immuunstelsel tyd kry om te reageer of dalk reageer hierdie mense se aanpasbare immuunstelsels anders. Selfs dan is die idee dat die “weerstandbieders" moontlik genes en genetiese veranderlikes dra wat hulle teen besmetting met Mtb beskerm en hierdie bevindinge kan in die toekoms help om manier te ontwikkel om besmetting in die algemene bevolking te voorkom.

In sommige gevalle kan die genetiese oorsaak van siekte moontlik spesifiek tot een bevolking wees, maar nie belangrik vir ander nie. Dit maak dit dan onmoontlik vir opvolgstudies om dieselfde genetiese oorsaak in 'n ander bevolkingsgroep te vind. Hoewel daar teenstrydighede in gesondheid tussen bevolkingsgroepe bestaan en dit tot die verhoogde voorkoms van TB in sekere gemeenskappe bydra, is daar bewys dat bevolkingsgroepe wat vir langer as ander aan Mtb blootgestel is, deur natuurlike seleksie 'n weerstand teen die siekte opgebou het.

Daar is ook geslag-spesifieke uitwerkings: Mans is twee keer meer waarskynlik om TB te ontwikkel as vroue. Daar is natuurlik gedrags-, hormonale en selfs sosio-ekonomiese verskille tussen mans en vroue; hierdie verskille verduidelik egter nie die geneigdheid tot manlike besmetting ten volle nie. Die rol van genetiese faktore, spesifiek die gene van die X-chromosoom – wat die verskille in die vatbaarheid vir TB tussen mans en vroue beïnvloed – word nou as 'n belangrike bydraende faktor tot die hoër proporsie van manlike besmettings beskou. Ongelukkig het sommige van die vroeëre genetiese studies dit nie in ag geneem nie en is manlike en vroulike monsters saam ontleed. Dit beteken genetiese veranderlikes wat beskermend in vroue, maar nadelig in mans is, kon nie opgespoor word nie. Hierdie ontdekking beteken dat nuwe vatbaarheidsvariante vir TB gevind is.

Die menslike genetiese veld gaan met rasse skrede vooruit en tegnologiese ontwikkelings het die bekostigbare ondersoek vanvolledige menslike genome moontlik gemaak. Die Suid-Afrikaanse Mediese Navorsingsraad (SAMNR) het onlangs die eerste heel-genome reeks van 'n mens in Suid-Afrika voltooi. Hierdie innovasies sal ook 'n invloed op navorsing oor die genetiese vatbaarheid vir TB he en sal help om vas te stel hoe ons gene tot Mtb-infeksie en die siekte bydra.

*Proff Marlo Möller en Craig Kinnear is verbonde aan die Nasionale Navorsingstigting/Departement van Wetenskap en Tegnologie se Sentrum vir Uitnemendheid vir Biomediese Tuberkulose-navorsing by die Fakulteit Geneeskunde en Gesondheidswetenskappe aan die Universiteit Stellenbosch, asook die Suid-Afrikaanse Mediese Navorsingsraad (SAMNR) se Sentrum vir Tuberkulose-navorsing en die SAMNR se Sentrum vir Genomika.