Farmakogenetika
Hoofnavorsers:
Louise Warnich, Phd
Laboratoriumbestuurder: Sihle Mthethwa, MSc
Post-doktorale navorsers: Kevin O'Connell, PhD
Ons groep fokus hoofsaaklik op neuropsigiatriese genetika en farmakogenetika, met spesifieke verwysing na (i) karakterisering van die variasie teenwoordig in farmakogene, (ii) skisofrenie / antipsigotiese farmakogenetika, (iii) MIV / antiretrovirale farmakogenetika, (iv) die ontrafeling van die molekulêre etiologie van neuropsigiatriese versteurings (deur te kyk na geen-geen-, geen-omgewing- en geen-geen-omgewingskorrelasies en interaksies), en (v) metaboliese sindroom en ko-morbiede psigiatriese versteurings (MRC SHARED ROOTS Flagship Project).
Karakterisering van die variasie teenwoordig in farmakogene
Beide omgewings-en genetiese faktore kan 'n individu se reaksie op medikasie kan beïnvloed. Baie van die variasie in die reaksie op medikasie tussen individue kan egter toegeskryf word aan genetiese variasie teenwoordig in gene wat betrokke is by die herkenning, metabolisme en vervoer van medikasie. Farmakogenetika, die studie van variasie in die reaksie op medikasie as gevolg van oorerwing, kan dus 'n drastiese verbetering veroorsaak in medikasie behandeling deur die fasilitering van beide die keuse en dosis van die medikasie. Genetiese variasie en funksionele gebreke in die betrokke gene kan egter heelwat verskil tussen verskillende bevolkingsgroepe. Dit is dus noodsaaklik dat hierdie genetiese variasie in verskillende bevolkingsgroepe ondersoek word. Daar is tans baie min inligting beskikbaar vir bevolkings van Afrika. Daarom, is ons groep betrokke in die uitvoering van die populasiestudies om die voorkoms en frekwensie van genetiese variante in belangrike farmakogene in die unieke Suid-Afrikaanse bevolking te bepaal. Dit behoort te help met die fasilitering van die toepassing van farmakogenetika in gesondheidsorg in die Suid-Afrikaanse konteks.
Skisofrenie / antipsigotiese farmakogenetika
Beide skisofrenie ('n algemene psigiatriese versteuring) en antipsigotiese behandelingsreaksie is oorerflik. Anti-psigotika is huidiglik die mees doeltreffende behandeling vir psigose. Aangesien die genetiese variante wat bydra tot die antipsigotiese behandelingsreaksie uitkomste en skisofrenie etiologie met mekaar verbind is, fokus ons groep op genetiese variante wat bydra tot (i) antipsigotiese behandelingsreaksie uitkomste (insluitende nadelige dwelms reaksies), (ii) skisofrenie vatbaarheid en (iii) graad van simptome. Ons groep fokus spesifiek op twee Suid-Afrikaanse bevolkings: die Xhosa en die Kaapse gemengde afkoms (bruin) bevolkings en ons het beide kandidaat gene en eksoom volgorde studies uitgevoer in hierdie bevolkings. Daarbenewens het ons ook begin om die funksionele waarde van betekenisvolle assosiasies wat deur vorige antipsigotiese en skisofrenie genoom-wye assosiasie studies (GWAS) berig is, te ondersoek deur gebruik te maak van verskeie bio-informatiese kanale. Bowendien het ons ook in samewerking met ons internasionale medewerkers, ons eie GWAS uitgevoer op ʼn voorheen dwelm naïef en klinies goed gedefinieerde eerste episode skisofrenie kohort. Ons besit ook oor neuro-beelde en kognisie data vir hierdie individue. Deur hierdie verskillende strategieë wat deur ons laboratorium uitgevoer word, het ons vorige waargenome assosiasies in ander bevolkingsgroepe herhaal en nuwe bevindinge geïdentifiseer wat blyk om van toepaslike waarde vir Suid-Afrikaanse bevolkings te wees. Ons vat ook navorsing ʼn stappie verder deur die gebruik van kliniese en genetiese korrelasies oor verskeie vlakke om die behandelingsreaksie, vatbaarheid en graad van simptome te evalueer.
MIV / antiretrovirale farmakogenetika
Die hoë voorkoms van MIV / vigs in Suid-Afrika is kommerwekkend en doeltreffende behandeling word vereis om die siekte te bekamp. Daarom is die gebied van antiretrovirale farmakogenetika van kardinale belang, veral binne die konteks van Suid-Afrika. Ons groep fokus op die karakterisering van die variasie teenwoordig in belangrike antiretrovirale farmakogene in twee Suid-Afrikaanse bevolkings: die Kaapse gemengde afkoms (bruin) en Xhosa bevolkings. Bowendien het ons ook die belangrikste farmakogenetiese variante in verskeie kandidaat gene gekarakteriseer om te bepaal of enige van hierdie variante verband hou met veranderde antiretrovirale behandelingsreaksie uitkomste en antiretrovirale vlakke in hare. Deur middel van hierdie studies het ons nuwe variante en haplotipe strukture gevind. Daarbenewens, het ons sterk assosiasies geïdentifiseer met variasies in antiretrovirale farmakogene wat heel waarskynlik belangrik sal wees vir toekomstige toepassings van antiretrovirale farmakogenetika.
Ontrafeling van die molekulêre etiologie van neuropsigiatriese versteurings
Angsversteurings word erken as van die wêreld se mees aftakelende toestande wat verband hou met aansienlike morbiditeit en verswakte lewensgehalte. Twintig jaar gelede was dit geskat dat 3% van die wêreld se bevolking geraak word deur een of meer angsversteurings, terwyl hierdie statistieke vandag na raming aansienlik hoër is.
Terwyl wêreldwye statistieke vir die voorkoms van angsversteurings verbysterend is, toon Suid-Afrika (30.1%) en die Verenigde State van Amerika (36.0%) van die hoogste leeftydsvoorkoms van angsversteurings in die wêreld. Daar is nog baie vrae rondom die etiologie van angsversteurings, maar dit word algemeen aanvaar dat geen-omgewing (GxE) interaksies bydra tot die ontwikkeling van hierdie afwykings. Ons navorsing fokus op (i) genetiese veranderlikes wat betrokke kan wees by die vatbaarheid vir angsversteuring (ii) omgewingsfaktore (soos probleme tydens kinderjare) wat kan bydra en / of reageer met genetiese veranderlikes wat bydra tot die kompleksiteit van angsversteuring fenotipes wat waargeneem word en (iii) die unieke genetiese samestelling van die Suid-Afrikaanse bevolking wat dikwels afwyk van betekenisvolle resultate wat geïdentifiseer word in ander bevolkingsgroepe.
Ondersoek na die "SHARED ROOTS" van metaboliese sindroom en ko-morbiede psigiatriese versteurings
Die SHARED ROOTS projek is ʼn vlagskipprojek wat einde 2013 geloods is deur Prof. Soraya Seedat (voorsitter van die Psigiatrie departement van Stellenbosch Universiteit) met behulp van befondsing wat ontvang is van die Suid-Afrikaanse Mediese Navorsingsraad (MRC). Hierdie studie beoog om gemeenskaplike faktore tussen neuropsigiatriese versteurings en risiko tot kardiovaskulêre siektes te ondersoek op genomiese-, neurale-, sellulêre- en omgewingsvlak, en sodoende die bydrae tot ko-morbiditeit, graad van simptome en behandelingsuitkomste te bepaal. Dit word gedoen met behulp van ʼn innoverende, multidissiplinêre, stelselbiologie benadering wat genomiese, transkriptomiese, epigenetiese en fenotipiese data (soos multi-mode neurobeelde) kombineer om sodoende die onderliggende meganismes te ontrafel wat bydra tot die ko-morbiditeit van hierdie afwykings. Tans, is die werwingsproses van ongeveer 600 pasiënte met neuropsigiatriese afwykings (van wie die helfte simptome van metaboliese sindroom sal moet toon) onderweg.
Neuropsigiatriese afwykings, soos post-traumatiese stresversteuring (PTSV), skisofrenie en Parkinson se siekte word veroorsaak deur komplekse en dinamiese geen-omgewingsinteraksies oor ʼn persoon se lewensduur. Kliniese diagnose op grond van huidige kliniese simptome bly grootliks onbevredigend aangesien hierdie afwykings duidelike fenotipiese heterogeniteit (verskillende persone toon verskillende simptome) toon, en dikwels gepaard gaan met ander mediese toestande soos kardiovaskulêre siektes en metaboliese sindroom. Metaboliese sindroom speel ʼn belangrike rol in die voorspelling van kardiovaskulêre gebeure, en is hoogs ko-morbied in pasiënte met neuropsigiatriese afwykings. Daar is huidiglik nog baie onduidelikheid oor wat die onderliggende molekulêre meganismes is wat hierdie afwykings aan mekaar koppel, en daar moet dus ondersoek gedoen word na die genetiese en omgewingsfaktore wat bydra tot die sameloop van neuropsigiatriese afwykings en metaboliese sindroom om sodoende geteikende behandeling te ontwerp om kardiovaskulêre en kardiometaboliese morbiditeit en sterftes te verminder.
Ons groep vorm deel van die skisofrenie afdeling van die SHARED ROOTS projek waar ons genetiese-, omgewings-, beelding- (struktureel en funksioneel), gastro-intestinale- (mikrobioom) en funksionele bydraes tot die ko-morbiditeit van metaboliese sindroom, kardiovaskulêre siektes en neuropsigiatriese versteurings ondersoek. Meer inligting oor die SHARED ROOTS projek kan hier gevind word.
Die Sisteemgenetika-groep is gestig deur Drs McGregor en Rhode as 'n transdissiplinêre navorsingsonderneming om komplekse biologiese verskynsels met ʼn genetiese grondslag te ondersoek deur die vrae en metodes van genetika met dié van sisteembiologie te integreer. Die groep beoog om verskeie genetiese en omgewingsfaktore, asook die interaksie tussen hierdie faktore, te bestudeer om sodoende biologiese variasie in vorm en funksie te verklaar. Die sisteem-benadering poog om te verduidelik hoe die vloei van inligting vanaf die genoom, transkriptoom, proteoom en metabiloom na die breëer fenoom verbind is, en word as ʼn enkele biologiese sisteem binne die ekologiese en evolusionêre konteks van organismes bestudeer. Dr Rhode stel belang in hoe evolusionêre prosesse (bv. die funksionele effekte van seleksie, asook migrasie- en paringspatrone) genomiese diversiteit beïnvloed, en deur implikasie dus die genetiese agtergrond van populasies en die argitektuur van komplekse eienskappe binne en tussen populasies. Terwyl Dr Rhode se belangstelling op die populasie gefokus is, fokus Dr McGregor op individue en hoekom individue binne die populasie verskillende fenotipiese uitdrukkings toon. Hy kyk spesifiek na hoe fenotipiese ontwikkeling beïnvloed word deur oorerflike en nie-oorerflike faktore. Deur hierdie twee benaderings te kombineer, en deur individue se genotipes in hul evolusionêre konteks te plaas, is dit moontlik om 'n beter begrip van die funksionaliteit en verwantskap tussen genotipe en fenotipe binne 'n komplekse biologiese stelsel te verkry. Die groep se afskopprojek ondersoek die unieke en komplekse geskiedenis van die Suid-Afrikaanse menspopulasie, wat bestaan uit ʼn mengsel van etniese en kulturele groepe, se invloed op die fenotipiese ontwikkeling van komplekse eienskappe deur gebruik te maak van geestesgesondheidsversteurings as 'n model. Ander potensiele projekte sluit in die ondersoek van die uitwerking van domestikasie op nuwe dierspesies en komplekse eienskappe van ekonomiese belang in biotegnologiese toepassings vir bioremediëring en akwakultuur.
[terug na bo]